信号传递系统
人体的所有多细胞生物的体内都存在着细胞间的通信，以协调身体各部分细胞的活动。大多数情况下，细胞与细胞间的信号传导，主要通过化学分子即胞间信号分子来实现，这种通过胞膜或胞内受体感受胞外化学信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程称为细胞信号传导。
通过复杂的细胞间信号传导系统传递，多细胞生物能够确定每个细胞在体内的位置及其特异化功能，并确保细胞分裂只有在得到它的「邻居」发出的命令之后才会发生。如果细胞分裂的这种「社会性调控」失灵，将导致多种疾病的发生。
传递细胞特定信号的一系列分子组成系统被称为细胞信号通路。细胞信号通路通常由分泌释信息物质的特定细胞→信息物质（配体）→特异性配体的靶细胞等构成，其传导途径包含以下步骤：
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特定细胞释放信息物质（配体，第一信使）；
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信息物质经扩散或血循环到达靶细胞；
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与靶细胞受体特异性结合，受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统（第二信使、第三信使）；
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靶细胞产生生物学效应，包括细胞的增殖、分化、凋亡、迁徙及新陈代谢等活动。
考虑可能还有部分读者看不明白，笔者再跟大家比喻一下，就好比好不容易在家休班躺平的你，突然耳边传来刺耳的手机铃声，一看是主任电话，怀着一百个忐忑好不情愿的接起电话后，科主任告诉了你一个「好消息 (è hào)」：科里突然来了个急诊病号需要你马上回来处理，然后你就「高高兴兴 (qì jí bài huài)」的回去上班了。这就是一条信号通路，其中：「科主任」就是「分泌释信息物质的特定细胞」，「让你回医院上班」就是「信息物质（配体）」，而正在躺平的「你」就是那个「特异性配体的靶细胞」。
受体
受体是靶细胞上非常重要的一部分，它的定义为：受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能识别和接受的信号，并把信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应，受体是细胞或生物体对外界刺激产生特异性反应的基本因素之一。受体包括膜受体和胞内受体。存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白，位于胞质和细胞核中的受体称为胞内受体，它们为 DNA 结合蛋白。膜受体主要包括：酪氨酸激酶受体、G 蛋白偶联受体、细胞因子受体、TGFβ 受体、hedgehog（Hh）受体、Wnt 受体、Notch 受体。
EGFR 和 HER-2
受体包括膜受体和胞内受体，胞外信号通过膜受体传递到细胞内部可引导两种主要细胞反应，一种是引起已存在蛋白的活性和功能，如 G 蛋白偶联受体，另一种通过对转录因子的修饰调节基因转录激活或抑制，从而引起的细胞新生的特异蛋白数量变化，最终调节细胞的增殖，如酪氨酸介导的信号通路调控的许多靶基因的表达对细胞的分裂分化至关重要。
蛋白酪氨酸信号传导途径与肿瘤关系非常密切，具有广泛的功能，在肿瘤发生、发展、侵袭转移等生物学起着重要作用。蛋白酪氨酸信号传导途径包括酪氨酸激酶及其下游复杂的信号传导途径。蛋白酪氨酸激酶是一个大家族，按结构分受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，其中受体酪氨酸激酶家族包括 ErbB（又称 EGFR）、PDGFR、FGFR、VEGFR、Eph 亚家族，非受体酪氨酸激酶包括 SRC、Abl 和 JAK 等亚家族。如下图所示为受体酪氨酸激酶家族谱，我们常说的看起来高大上的「多靶点」的抗肿瘤药物实际上大多都为受体酪氨酸激酶家族内靶点。
ErbB 受体酪氨酸激酶家族又称 Her 家族或 EGFR 家族，是细胞生长、分化、存活的重要调节因子。成员主要由 ErB1（又称 EGFR，Her-1）、ErB2（又称 neu，Her-2）、ErB3（Her-3）、ErB4（Her-4）。所以我们常常说的 EGFR 和 HER-2 实际都是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的 ErB1 和 ErB2 简称。
受体酪氨酸激酶及其介导的信号传导途径
受体酪氨酸激酶示意图（参考文献 1）
受体酪氨酸激酶由 4 个部分组成。位于细胞外侧与胞外生长因子结合的氮末端，其结构具有家族特异性，含有不同的结构的重复单元，包括钙黏蛋白区域、富含亮氨酸区域、纤连蛋白区域等，它们是配体与受体发生特异性反应的结构基础，由此接受外部信息。与之相连是一段跨膜结构，其氨基酸在脂质分子层中成螺旋状态。位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位，它催化各种底物蛋白的磷酸化，从而将细胞外的信息转导到细胞内部。最靠近羧基末端的肽链尾部含有 1 个或几个调节部位，这些部位能发生自身磷酸化，而且不受受体间差异的影响。
图：正常的酪氨酸激酶受体介导的信号传导过程，参考文献 1
受体酪氨酸激酶与配体结合是其发挥功能的第一步，受体胞外段末与配体结合时，胞内段激酶处于无活性状态，而一旦与配体结合时，受体构象发生改变，二聚体或多聚体形成（二聚体或多聚体形成通俗来说意思就是两个 EGFR 受体或多个 EGFR 受体抱在一起），从而激活胞内侧激酶活性，使受体或其底物发生磷酸化，然后由下游的 PI3K-AKT 途径或 RAS-MAPK 信号传导途径传导至细胞核，继而通过调控核转录因子的活性调节细胞增殖、细胞凋亡、血管生成、细胞迁徙等。我们从上述受体发挥作用机制中要记住两个必要的过程：
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二聚体或多聚体形成；
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受体末端要磷酸化。
EGFR 基因与 EGFR 受体
说实话笔者初看 EGFR 靶向药物和作用机制时也是看不明白，现在再回头看时发现了一个严重的问题：介绍 EGFR 相关的书籍、科研报道、药品说明书将「EGFR 受体」和「表达 EGFR 受体的基因」均简写成了 EGFR，这导致很多读者在看这些资料时候尤其是初看的时候弄不清楚这些 EGFR 意思到底是「EGFR 受体」还是「表达 EGFR 受体的基因」。所以在这里很有必要来区分一下什么是「EGFR 基因」。
「EGFR 受体」和「EGFR 基因」是两个完全不同的概念。
EGFR 受体上文我已经解释了，那么 EGFR 基因是什么？EGFR 受体合成是受遗传物质（DNA）调控的，这段表达 EGFR 受体的 DNA 基因序列就是 EGFR 基因。本质上说 EGFR 受体是蛋白质，EGFR 基因是 DNA。如果我们继续把 EGFR 受体比喻成手机的话，EGFR 基因就是设计手机的公司，假如我们使用新手机后感觉很垃圾，我们可能会吐槽设计手机的公司。所以吉非替尼虽然说是作用于 EGFR 受体的药物，但在说明书中却称「EGFR 突变」，EGFR 突变准确的来说应该是：表达 EGFR 受体基因发生突变。基因突变导致了 EGFR 受体发生了结构改变，受体结构改变导致其功能的紊乱。这点和我刚才比喻手机不好（EGFR 受体）我们会吐槽设计手机（表达 EGFR 受体基因）的公司是一个道理。
一些 EGFR 基因突变（例如：外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变）可导致 EGFR 受体出现非配体依赖性的的激活，从而激活胞内 EGFR 通路，导致肿瘤快速增殖。什么是非配体依赖性激活呢？我们再来打个比方。在医院重要命令的正常传播途径是：院领导→科主任→你，但这时候出现一个情况，你的主任叛变了（EGFR 突变），本来应该有院领导才能下达的命令，叛变的主任私自「矫诏」说这是院领导的命令并将命令传达给你，然后你就去执行所谓的院领导命令了。EGFR 受体的突变会导致在没有配体（没有上级命令）情况下出现激活（二聚体形成→受体末端磷酸化），从而激活胞内 EGFR 通路，导致肿瘤快速增殖。
再读吉非替尼的作用机制
看完上述基础，最后我们再来梳理一下吉非替尼的说明书中药理作用在说什么。
【药理作用】
原文 1：表皮生长因子受体（EGFR）在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变（外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变）可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。
释义：1. EGFR 受体介导的信号传导通路是调节细胞增殖分化非常重要信号，EGFR 受体是 EGFR 介导的信号传导通路中重要组成部分，通过调控 EGFR 受体就可调控 EGFR 胞内信号传导途径。2. EGFR 突变是指 EGFR 基因突变，EGFR 基因突变导致 EGFR 受体的改变，正常情况下 EGFR 受体介导的信号传导通路需要配体结合 EGFR 受体方能激活 EGFR 信号通路，基因突变导致 EGFR 受体改变后，可导致配体非依赖性 EGFR 受体激活，并且进一步激活下游信号通路，最终导致肿瘤增长。
原文 2: 吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。
图：EGFR-TKI 作用示意图，参考文献 1
释义：吉非替尼是小分子物质可以进入细胞内，在细胞内吉非替尼与 EGFR 受体胞内末端结合后可以阻断受体末端的磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。
原文 3：吉非替尼对突变型 EGFR（外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变）的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。
释义：EGFR 基因突变（外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变）导致 EGFR 受体末端的构型发生改变，也就是说野生型和突变型 EGFR 受体末端构型是不同的，吉非替尼对突变型的亲合力要大于野生型的，所以吉非替尼对正常细胞影响小，对肿瘤细胞影响大。IGF 和 PDGF 也为酪氨酸激酶受体亚家族成员，吉非替尼对这些受体也有一定抑制作用。
原文 4：大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFRT790M 突变，旁路信号传导 (例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变)。在约 60% 的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10% 的病例报告表型转换为小细胞肺癌。
释义：EGFR-20 位 T790M 基因突变为吉非替尼的耐药突变， T790M 突变产生的 EGFR 受体构型再次发生改变，这种构型改变导致吉非替尼不能很好的结合到 EGFR 受体末端，所以导致无法抑制受体末端磷酸化，从而导致吉非替尼失效。旁路激活是指非 EGFR 通路的激活，这些旁路激活也会导致肿瘤快速增长，吉非替尼无法作用这些旁路，所以会出现耐药。
